CSF1R是一種單程酪氨酸激酶跨膜受體，屬于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體家族，它主要表達在單核細胞和巨噬細胞表面，通過其活化控制巨噬細胞的生長、功能和分化。CSF1R主要可以被兩種細胞因子CSF1（MCSF；CSF-1）或IL-34（IL34）激活，形成同源二聚體，導致其激酶活性被激活，CSF1R的配體可以激活包括MAPK/ERK在內(nèi)的許多細胞內(nèi)信號通路。當ERK磷酸化時，Elk1與血清應答因子（SRF）形成復合物，并與血清應答因子（SRE）結合，導致大量有絲分裂誘導基因的表達。這種相互作用可以被許多癌癥類型所利用，如彌漫型腱鞘膜巨細胞瘤（dt-GCT），以逃避免疫系統(tǒng)，通過過度表達細胞因子CSF1，驅(qū)動腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的發(fā)育和存活，進而抑制腫瘤的局部免疫反應。此外，CSF-1誘導的巨噬細胞群還與炎癥和骨疾病等多種疾病的病理學相關。因此，CSF1R在腫瘤及免疫類疾病方面都是一個非常有潛力的治療靶點。

CSF1R抑制劑

1. 小分子抑制劑

針對CSF1R這樣一個激酶靶點，眾多公司致力于其小分子激酶抑制劑的開發(fā)。近期備受關注的就是Daiichi Sankyo公司開發(fā)的Pexidartinib，該藥于2019年8月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療功能受限且不適合手術改善的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者, Pexidartinib是該疾病的獲批藥物。該藥同時還針對多種類型的腫瘤開展了臨床實驗（如表一所示）。此外，針對該靶點的小分子抑制劑，還有多個已上市藥物 (見表二)以及在研藥物（見表三）。

表一

表二

表三

 2. 靶向CSF1/CSF1R的大分子藥物

除了眾多小分子激酶抑制劑以外，針對阻斷CSF1R與其配體相互作用的大分子生物藥（主要示針對CSF1R胞外配體結合區(qū)域的抗體）也在臨床開發(fā)中，目前主要的在研的靶向CSF1R的生物藥如表四所示。

（表四）

3. CSF1R靶向藥聯(lián)合腫瘤免疫檢查點抑制劑

惡性腫瘤微環(huán)境中有一些所謂的腫瘤相關巨噬細胞（TAM），現(xiàn)在認為有免疫抑制活性，這被認為是PD-1抑制劑耐藥的一種可能的機制，而CSF1R信號傳導對巨噬細胞的分化和存活至關重要，并且對腫瘤中相關巨噬細胞的促進和免疫抑制功能起著關鍵的作用，所以通過抑制CSF1R進一步解除腫瘤免疫抑制理論上有一定根據(jù)。因此，一些靶向CSF1R的小分子抑制劑或抗體都在被嘗試用于和PD-1抗體要聯(lián)用。盡管早在2017年，F(xiàn)ive Prime公布了其CSF1R抗體cabiralizumab （FPA008）與Opdivo聯(lián)用的一期臨床結果欠佳，但包括Array, Apollomics在內(nèi)的多個公司仍在嘗試小分子CSF1R抑制劑與PD-1 抗體藥的聯(lián)合治療方案，以期能增強PD-1抑制劑的藥效。

CSF1R 細胞篩選模型

針對CSF1R靶點，科佰開發(fā)了多種細胞篩選模型，可以根據(jù)需要分別用于靶點相關的細胞表型分析，靶點特異性的信號通路及相關機制研究，以及評估藥物對靶點的結合能力等。產(chǎn)品信息及數(shù)據(jù)如下：

產(chǎn)品列表

部分產(chǎn)品數(shù)據(jù)

1.BaF3_CSF1R (CSF1 Dependent)

Figure 1. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the BaF3_CSF1R (CSF1 Dependent) Stable Cell Line.

2.HEK293-CSF1R-SRE-Luc

Figure 2. Recombinant HEK293 cell line expressing firefly luciferase gene under the control of CRE response elements with constitutive expression of CSF1R(Colony Stimulating Factor 1 Receptor).

Figure 3. Detect Luciferase assay by Promega Bright-Glo Luciferase Assay System. HEK293/CFS1R-SRE Luciferase Reporter cells were stimulated by CSF1, the EC50 was 3.75ng/ml.

 Figure 4. HEK293/CFS1R-SRE Luciferase Reporter cells were stimulated by CSF1 inhibitors.

3.HEK293-CSF1R

Figure 5. Recombinant HEK293 stably expressing human CSF1R (full-length human CSF1R cDNA (NP_005202) ).

部分文字，圖片來源網(wǎng)絡

●   KRAS突變抑制劑細胞篩選模型

●   共刺激免疫檢查點靶點及其細胞篩選模型